La proteína DARPP-32, clave para la neurotransmisión


Como un objetivo importante para la adenilato ciclasa que la dopamina activa y la proteína quinasa A en el cuerpo estriado, DARPP-32 desempeña un papel central en la regulación de la eficacia de la neurotransmisión dopaminérgica y puede actuar como una fosfatasa o inhibidor de la cinasa de forma contextualmente dependiente. Evidencia creciente  apunta a DARPP-32 como un mediador clave / modulador en numerosas cascadas de transducción de señales implicadas en un número creciente de los trastornos neurológicos como la esquizofrenia y la depresión, así como en el abuso de drogas y la adicción. Por ejemplo, se ha demostrado que la exposición aguda de los ratones a la cocaína aumenta la fosforilación de DARPP-32 en Thr34 con una disminución en la fosforilación concomitente  de Thr75, mientras que la exposición crónica lleva a una inversión de este perfil de fosfato. También se ha observado que muchos pacientes esquizofrénicos muestran una disminución de los niveles de DARPP-32 en la corteza prefrontal.

Fuente: http://www.imgenex.com/emarketing/112707_DARP32/DARP-32_112707_web.htm


DARPP-32 (la dopamina y la fosfoproteína regulada por el AMP cíclico, la masa molecular relativa 32.000) es una proteína citosólica altamente enriquecida en las neuronas espinosas de tamaño medio de la neoestriado (1). Es una molécula bifuncional de señalización que controla la serina / treonina-cinasa y la serina / treonina fosfatasa actividad (2). La dopamina estimula la fosforilación de DARPP-32 a través de los receptores D1 y la activación de la PKA. PKA fosforilación de DARPP-32 en Thr34 lo convierte en un inhibidor de la proteína fosfatasa 1 (1). DARPP-32  se fosforila a Thr75 por quinasa dependiente de ciclina 5 (CDK5) (2) se convierte en un inhibidor de la PKA . Los ratones que contiene una supresión selectiva de la exposición gen DARPP-32 tienen una bioquímica, fenotipo electrofisiológico y de comportamiento alterado (3).

http://www.cellsignal.com/products/2301.html

***

 

Las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo desempeñan un papel fundamental en las funciones cerebrales múltiples, y la anormal señalización a través de las vías dopaminérgicas se ha implicado en varios trastornos neurológicos y psiquiátricos. Un objetivo bien estudiado por las acciones de la dopamina es la DARPP32. En la densidad de dopamina y el glutamato en el caudado-putamen de las ratas, DARPP32 se expresa en las neuronas espinosas medianas  [3], que también expresan receptores de dopamina D1. [4] La función de DARPP32 parece estar regulada por la estimulación de los receptores. Ambos dopaminérgicos y glutamatérgicos (NMDA) producen la  estimulación del receptor que regula el grado de fosforilación DARPP32, pero en direcciones opuestas [5] La dopamina D1 produce la estimulación de los receptores con aumento de la formación de AMPc, resultando en la fosforilación de DARPP32; [4]. Fosforilado la DARPP32 en una enzima fosfatasa potente 1 (PPP1CA). [6], la estimulación de los receptores NMDA eleva el calcio intracelular, lo que conduce a la activación de la calcineurina y desfosforilación del fosfato DARPP32, reduciendo así la fosfatasa, una actividad inhibitoria del DARPP32. [1]

Su gen es también conocido como DARPP-32, destacando su papel en la dopamina y la fosfoproteína AMP cíclico-regulado. Como tal PPP1R1B afecta al glutamato, adenosina dopamina, y apoya un papel de la genética en la esquizofrenia, así como su participación en la acción de drogas múltiples, incluyendo la cocaína, anfetaminas, nicotina, cafeína, LSD, PCP , el etanol y la morfina, [8] y en la enfermedad de Parkinson o EPS (síntomas extrapiramidales) [9]. DARPP-32 niveles están disminuidos en la corteza prefrontal dorsolateral y los linfocitos de la esquizofrenia y pacientes con trastorno bipolar [10] [11] [12]. Esta alteración sugiere estar relacionada con la patología, ya que los antipsicóticos no regulan la expresión del DARPP-32 [13] [14].

Una proporción considerable de los efectos psicomotores de los cannabinoides pueden ser explicados por una cascada de señalización en las neuronas de proyección estriatales  con la participación de la fosforilación de la PKA-dependiente del DARPP-32, logrado a través de la modulación de la dopamina D2 y adenosina A2A en su transmisión [15].

PPP1R1B también se ha asociado con una mejor transferencia de información entre el estriado y la corteza prefrontal, lo que sugiere que las variantes de PPP1R1B puede llevar en algunos casos a la cognición mejorada y más flexible, mientras que, en presencia de otros factores genéticos y ambientales, puede conducir a los síntomas de la esquizofrenia [16].

Fuente: Wikipedia

Aunque el papel preciso que DARPP-32 juega en estos trastornos psiquiátricos sigue siendo dilucidados, el cuerpo existente de la literatura se describen claramente DARPP-32 desempeña un papel central en múltiples vías de señalización. adicional a la investigación determinará las subpoblaciones neuronales en la fosforilación de DARPP-32 se produce, así como la importancia funcional de los sitios previamente identificados fosfato de DARPP-32.

Esquizofrenia: Dopamina y Glutamato/DARPP-32

02 SEP 02

Descubren niveles bajos de un compuesto químico cerebral en la mayoría de las personas que sufren esquizofrenia.

Los cerebros de muchos pacientes esquizofrénicos pueden tener el rasgo común de presentar niveles bajos de un compuesto químico cerebral, el DARPP-32, aunque los investigadores no saben si esta situación puede ser una causa de la esquizofrenia o si la disminución de este compuesto es, por el contrario, una respuesta a la posible causa de la patología, según se señala en un estudio aparecido en “Archives of General Psichiatry”.
Archives of General Psychiatry
Archives of General Psychiatry 2002;59:705-712.

El DARPP-32 se considera desde hace tiempo que juega un papel importante en la esquizofrenia, ya que interactúa con dos sustancias implicadas en la patología, la dopamina y el glutamato. Cuando la dopamina conecta con sus receptores en la superficie celular, se dispara una cadena de reacciones químicas que incluye la activación del DARPP-32; mientras que cuando es el glutamato el que interactúa con sus receptores, este compuesto se desactiva. Es sabido que el bloqueo de los receptores de la dopamina sirve para el tratamiento de los afectados, mientras que el bloqueo de los receptores del glutamato empeora los síntomas.

En este estudio, realizado por investigadores de las universidades Rockefeller y Cornell de Nueva York, estudiaron las autopsias cerebrales de 14 pacientes esquizofrénicos y las compararon con los órganos de los fallecidos que no tuvieron la patología. Los investigadores observaron que la mayoría de los afectados por la patología tenían niveles más bajos de DARPP-32 en la región cerebral del córtex prefrontal dorsolateral.

Aunque reconocen que se trata de una especulación, los investigadores sugieren que estos niveles bajos representan, de hecho, una respuesta de protección del cerebro para hacer frente a la hiperactividad del sistema dopaminérgico que se produce en la esquizofrenia.

Fuente:  http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=20573

Depresión: Serotonina/DARPP-32

Departamento de Investigación de Neurociencias de Eli Lilly y de la Universidad Rockefeller, en Nueva York, han descubierto que la proteína que ayuda a trabajar a la dopamina, denominada DARPP-32, también interviene en la producción de los efectos de la serotonina y, por lo tanto, en la acción del Prozac.

Para evidenciarlo compararon ratones normales con ratones knockout, a los que se les había manipulado genéticamente para que carecieran de la proteína DARPP-32. Cuando se inyectó paracloranfetamina, un liberador de serotonina, a los ratones normales o 5-hidroxitriptófano, un precursor de la serotonina, se elevaron los niveles de serotonina y los animales se volvieron hiperactivos.

Pero las inyecciones de paracloranfetamina y 5-hidroxitriptófano no modificaron el comportamiento de los ratones knockout sin la proteína DARPP-32. Esto proporciona una mayor evidencia de que la DARPP-32 desempeña un papel fundamental en la actividad normal de la serotonina en el cerebro. Por eso, la DARPP-32 es esencial en la neurotransmisión dopaminérgica y serotoninérgica.

Mecanismo de acción
El equipo de Paul Greengard ha descubierto que la DARPP-32 tiene un papel relevante para que la fluoxetina ejerza su función en el cerebro. Para ello utilizó un análisis encaminado a valorar la depresión de los ratones. Normalmente, los animales se encuentran pasivos y agitados de forma alternativa, pero el tratamiento con antidepresivos reduce el tiempo que pasan inactivos.

En el estudio, los ratones normales a los que se les dio Prozac se mostraron más pasivos que los que no lo recibieron. Pero el fármaco no repercutió en los ratones que carecían de la DARPP-32. “Los resultados sugieren que la proteína participa en las acciones antidepresivas del Prozac”.

Cuando se administró el fármaco a los ratones normales durante 19 días se vio que se elevaban los niveles de DARPP-32 en el córtex prefrontal y en el hipocampo, lo que explica que los antidepresivos no son efectivos en las primeras dos semanas de tratamiento.

Estimulación: Xantinas/DARPP-32

El café ha sido vinculado a facultades mentales de ancianas

Un grupo de investigadores descubrió evidencias sobre los efectos estimulantes de la cafeína y su permanencia prolongada en el cuerpo mucho tiempo después de beber una última taza de café.

Asimismo, los científicos han identificado una proteína que parece desempeñar un papel en el mecanismo que ejerce la cafeína para lograr su efecto prolongado.

Gilberto Fisone del Instituto Karolinska en Estocolmo, Suecia, y sus colegas hallaron que ratones modificados genéticamente que carecían de la proteína, denominada DARPP-32, no experimentaban un período tan largo de estimulación de cafeína que otros ratones.

La DARPP-32 puede por lo tanto representar el medio por el que una taza de café puede estimular a las personas por más de unos minutos que toma beberlo.

Fisone notó que algunas personas creían ser adictas a la cafeína, y al comprender más sobre cómo actúa la sustancia en el cuerpo puede ayudar a explicar por qué los atrapa.

Otras sustancias de abuso, como la cocaína y las anfetaminas, también interactúan con la DARPP-32, agregó el investigador, aumentan la posibilidad de que esta proteína desempeñe un papel importante en el desarrollo de la adicción.

Investigaciones previas han demostrado que el café ayuda a estimular el cuerpo al bloquear receptores que de otra manera se activarían por la adenosina, una sustancia química conocida como adenosina, que tiene efectos depresores.

Fisone y sus equipo revelaron que el bloqueo de receptores de adenosina desencadena una serie de reacciones químicas, parte de lo cual incluye la activación de la proteína DARPP-32.

Una vez activada, la proteína entonces ayuda a amplificar los efectos de la cafeína en el cuerpo, demostraron los investigadores, lo que permite el efecto estimulante inicial de la cafeína, producido por el bloqueo de los receptores de adenosina, dure por unas cuantas horas.

En el presente estudio, Fisone y sus colegas desarrollaron sus teorías con base en estudios con ratones, en los que algunos fueron modificados mediante ingeniería genética para no producir DARPP-32.

Cuando estos ratones recibieron cafeína, inicialmente respondieron al estimulante, pero el efecto fue de mucho menor duración que el observado en ratones con cantidades normales de la proteína, estos resultados podrían ayudar a explicar las variaciones en la respuesta de las personas a la cafeína.

Si subsiguientes estudios encontrarán que existen personas que Naturalmente NO produzcan la proteína DARPP-32, esos individuos podrían resultar más o menos sensibles a la cafeína, y la interacción entre la sustancia y la DARPP-32 podría ser un factor.

Según el cientifico Fisone, la capacidad de una persona a responder más o menos a la cafeína podría depender de este proceso.

Con el tiempo, los bebedores habituales de café también pueden desarrollar una “tolerancia” para la cafeína, agregó después de lo cual una taza de café les hará menos efecto que a los bebedores primerizos.

De nuevo, el científico sugirió que DARPP-32 puede desempeñar un papel en este cambio en respuesta a la cafeína con el tiempo.

Además, Fisone observó que la cafeína también bloquea los receptores presentes en un grupo de células nerviosas que intervienen en trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Parkinson.

La enfermedad de Parkinson está caracterizada por la pérdida de células cerebrales que producen la sustancia química dopamina, lo que da por resultado en una variedad de síntomas físicos como temblor y rigidez.

Otros investigadores han revelado que la cafeína puede hacer más difícil que estas células nerviosas se degeneren, por el hecho de que podría mantener la dopamina mas disponible para el cerebro.

¿Será la cafeína, o su mecanismo de acción, una de las claves en la busqueda de los fármacos a utilizarse para curar el Parkinson? Nos mantendremos alerta a los nuevos descubrimientos de en torno a esta proteína DARPP-32, que llevo al Dr. Paul Greengard a ser galardonado con el premio Nobel de Fisiologia, por su trabajo de 20 años con ella.

Fuente:
Revista Nature
Revista Science

Tradución de los dos últimos extractos Wilfredo G. SantaMD

http://www.astrolabio.net/revistas/articulos/EEyFyAkpuAMxWrUkSl.php

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