Iatrogenia Tóxica Neuroléptica

Inhibición de la actividad de las mitocondrias, dado por la afectación del complejo I de la cadena respiratoria

mitocondria

Desde hace varios años hemos planteado la hipótesis del importante rol que tiene las endorfinas en la modulación de la actividad dopamínica, las mismas que ejercerían su acción a nivel pre-sinaptico, acoplándose a receptores que activan una serie de sucesos bioquímicos que tienen que ver con la fosforilación de las proteínas.

Hay un modelo que explica la enfermedad de Parkinson, consistente en la acción de la neurotoxina MPTP ( 1 Metil fenil, 1-2-3-6 Tetrahidro-piridina ) que injuria a neuronas de tipo dopaminérgico. Esta es una molécula hidrofóbica que atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y que por acción de la IMAO-B se convierte en un metabolito activo: el MPP ( N-Metil-4 Fenil Piridium ).

Este metabolito es trasportado por la membrana plasmática por medio de proteínas transportadoras que utilizan sodio en la co-transportación fisiológica de monoaminas y otras moléculas pequeñas.

Se ha demostrado que las neuronas del tegmento ventral son más resistentes a la injuria del MPTP que las neuronas de la substancia negra. Esta diferencia de vulnerabilidad se aprecia entre poblaciones celulares dopaminérgicas y entre diferentes especies de animales.

El trasportador de membrana en general tiene especificidad entre las diferentes monoaminas. Otros tipos de trasportadores existen en el interior del citoplasma y son las vesículas trasportadoras de monoaminas.

En condiciones en las que una neurotoxina entra al citoplasma neuronal, tiende a ser secretada por compartimientos intracelulares, evitando la acción directa sobre las mitocondrias, situación que afectaría los sistemas respiratorios intracelulares.

Se ha encontrado una situación similar en la intoxicación con MPTP cuando se utilizan neurolépticos. En ambos casos se produce una inhibición de la actividad de las mitocondrias, dado por la afectación del complejo I de la cadena respiratoria. También se afectan, pero en menor grado los complejos II y III.

Cuando se estudia el fenómeno en mitocondrias que han sufrido fragmentación las concentraciones requeridas de neurolépticos que inhiben el complejo I son más bajas que las concentraciones requeridas del metabolismo tóxico MPP.

En mitocondrias intactas, en cambio, las concentraciones requeridas de MPP no son demasiado diferentes de las concentraciones de neurolépticos requeridas para producir el mismo efecto.

Esto demuestra entonces que en las neuronas in vivo se necesitaría una alta concentración de haloperidol por ejemplo, ya que no existe concentración del neuroléptico dentro de las mitocondrias.

Entonces ¿ cómo explicar la inhibición del sistema mitocondrial respiratorio ?

Subramanyan y col. Aciertan en clarificar el problema planteado cuando comparan los pasos metabólicos que siguen la toxina MPTP por un lado, y los neurolépticos como el haloperidol por el otro.

En primer lugar, la estructura molecular del MPTP y del antipsicótico haloperidol muestran analogías:

El MPTP se biotransforma en tetrahidro-piridium y en MPP o metil fenil-priridium ( metabolito tóxico ).

El haloperidol se biotransforma sucesivamente por pasos de oxidación y deshidratación de su mitad hetercíclica, y deshidratación de su cadena piperidínica en tetrahidro-piridium haloperidol, y por alfa-carbono oxidación espontánea en haloperidol piridium.

Este producto de trasformación es similar biológicamente al MPP, y es que al igual que el metil fenil-piridium, ejercería un efecto tóxico sobre las neuronas dopaminérgicas, específicamente sobre las mitocondrias, afectando los procesos oxigenatorios o respiratorios celulares.

Los neurotransmisores se almacenan en las vesículas secretorias que evitan lesiones intracitoplasmáticas de sus organelos.

Al respecto, se ha demostrado la toxicidad de los neurotransmisores monoaminérgicos cuando estos se vacían en el medio citoplasmático. Esto nos permite elaborar la hipótesis de que en la esquizofrenia se produciría un desequilibrio entre el transporte de la membrana plasmática y el transporte vesicular de monoaminas, lo que llevaría a un estado de acumulación de monoaminas en el citoplasma, con un efecto de daño celular que se va desarrollando en forma prolongada durante gran parte de la vida del paciente esquizofrénico.

El hecho de que las neuronas del tegmento ventral sean por ejemplo más resistentes a la injurias con MPTP que las células de la substancia negra, no indican de ninguna manera de que éstas sean invulnerables a un estado crónico de disrregulación vesicular y una disminución probable en el grado de clearence (depuración) de las toxinas endógenas o exógenas.

A los eventos propios del disturbio biológico, nuestra psicofarmacología neuroléptica, utilizada hasta hace poco tiempo con criterios vagos ( a mayores síntomas mayores dosis ) conlleva el riesgo de producir productos tóxicos en la biotransformación que serían tomados por las neuronas dopaminérgicas y concentrados en la mitocondria, interfiriendo e la respiración celular por una selectiva inhibición de la NADH: ubiquinona oxirreductasa (en el complejo I) sucesos que terminarían con la vida celular.

Las concentraciones de clorpromazina y haloperidol capaces de inhibir el complejo I, son a nivel micromolecular bajas, mientras que se requieren concentraciones altas del antipsicótico atípico clozapina para producir los mismos efectos.

Fuente: Psicomundo y AAP

Departamento de Medicina, Hospital Universitario de Puerto Real / SAS Universidad de Cádiz, Facultad de Medicina, España.
Recibido 17 de junio de 1998 ; aceptado 24 de noviembre de 1998. Disponible en línea 2 de abril de 2002.

Macrófagos Fcγ expresión de receptores se ve alterado por el tratamiento con fármacos dopaminérgicos.

fcy

Los anticuerpos pueden rodear a los patógenos de la misma manera que en la neutralización, pero con el fin no de neutralizar, sino de aumentar la fagocitosis mediada por células fagocíticas, como los macrófagos. Las cadenas Fc de los anticuerpos son reconocidas por receptores Fc expresados en la superficie celular de los macrófagos, que fagocitan aquello rodeado inicialmente por los anticuerpos.

http://html.rincondelvago.com/biotecnologia-para-farmacos.html



Macrófagos Fcγ receptores tienen un papel importante en la defensa de acogida y la fisiopatología de los trastornos inmune mediada.
Después de conejillo de indias el tratamiento con fármacos dopaminérgicos, la liquidación de IgG-RBC sensibilizado in vivo, in vitro la unión de IgG-sensibilizados por RBC esplénica aislados macrófagos y citometría de flujo con anticuerpos monoclonales se han realizado.
El tratamiento con agonistas-dopa mejora de la remoción de IgG-sensibilizados RBC, in vitro la unión de IgG-sensibilizados por RBC esplénica aislados macrófagos, y la superficie de la célula de expresión de ambos receptores Fcγ macrófagos, y viceversa, dopa-antagonistas afectada Fcγ receptores de los macrófagos expresión.
Tres dopa-antagonistas, bromocryptine, leuprolide, pergolida y, siete y antagonistas-dopa, la clorpromazina, SCH 23390, metochlopramide, sulpirida, veralipride, alizapride, y cisaprida, fueron estudiados.

Después de conejillo de indias el tratamiento con fármacos dopaminérgicos, la liquidación de IgG-RBC sensibilizado in vivo, in vitro la unión de IgG-sensibilizados por RBC esplénica aislados macrófagos y citometría de flujo con anticuerpos monoclonales se han realizado.

El tratamiento con agonistas-dopa mejora de la remoción de IgG-sensibilizados RBC, in vitro la unión de IgG-sensibilizados por RBC esplénica aislados macrófagos, y la superficie de la célula de expresión de ambos receptores Fcγ macrófagos, y viceversa, dopa-antagonistas afectada Fcγ receptores de los macrófagos expresión.

Estas alteraciones de los receptores de los macrófagos Fcγ expresión están mediadas por tanto D1 y los receptores de dopamina D2, con una importante participación de los receptores D2.

Drogas dopaminérgicas modificar la liquidación de IgG recubierto por células de un efecto en la expresión de los macrófagos esplénica Fcγ receptores.

Autor Palabras clave: Fcγ receptores; macrófagos; drogas dopaminérgicas.

* 1 subvencionada por el Ministerio de Educación y Ciencia, PM92-0259 y RE90-28515062, de la Junta de Andalucía, Consejería de Educación, Grupo 3224, y desde el Servicio Andaluz de Salud, 129-97.

* 2 C. BonaK. SiminovitchM. ZanettiA. N. Theophilopoulos.

2 Para que la correspondencia y reimpresión solicitudes deberán dirigirse a Avda. Valdelagrana, 11500, El Puerto de Santa María, Cádiz, España.

Explicación que son los receptores FC Y de los macrófagos

Un extremo de la molécula de inmunoglobulina, que en su forma monomerica parece una Y, se denomina Fc (F por fragmento y c por cristalizable, es decir, la parte de la molécula que cristaliza cuando es separada por una enzima proteolitica). La porción Fc de la molécula de inmunoglobulina corresponde a la región de la cola de la Y, mientras que los puntos que combinan con los antígenos se sitúan en los dos brazos. Estos conservan su especificidad como aglutinante de antígenos después de haber controlado la digestión proteolitica de la molécula de inmunoglobilina, de modo que reciben el nombre de porción Fab de la molécula. Los macrofagos poseen receptores en la superficie celular para el extremo Fc, y en consecuencia, aglutinan esas moléculas en su superficie, gracias a esta disposición, las moléculas de anticuerpos se unen a los macrofagos de tal forma que su extremo opuesto queda libre sobre la superficie celular. Si son dirigidas contra los antígenos superficiales de los microorganismos infecciosos, esas moléculas permiten que los macrofagos los reconozcan y los facilitan que se adhieran a ellos, aumentando la fagocitos. Además, le presencia de receptores de Fc y los macrofagos permite que estos se unan con microorganismos previamente cubiertos con anticuerpos, porque las moléculas de anticuerpos aderidas a los microorganismos están orientadas con su extremo Fc hacia fuera.

Otros

Receptores Fcy y autoinmunidad

http://www.scielo.org.co/scielo.php?pid=S0120-24482005000100006&script=sci_arttext

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