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Brain Structure Affected By Psychiatric Medications

16 mayo 2012 at 11:30 (Psicofarmacología)

Otro artículo a fecha de 2012 hablándonos del daño neuronal, pérdida de materia gris concretamente un 6%, que produce la toma de haloperidol, en un experimento con ratas que les dieron en 8 semanas el equivalente a 5 años de tratamiento en humanos, algo que ya hemos repetido en otros posts pero que es bueno recordar que un medicamento de los años 60 concretamente se patentó en 1961 a 2012, se hagan estos experimentos 51 años  después. Se produce una apoptosis (muerte) neuronal por dos mecanismos inhibición de producción de neutrofinas e inhibición del complejo mitocondrial I, por los metabolitos tóxicos del fármaco. También habla del litio y este fármaco en cambio aumentó un 3% la materia gris. Al final expone que debe quedar claro que el experimento se hizo con ratas normales que no sufrían patología neurológica alguna  y que no se sabe si los efectos son beneficiosos o perjudiciales para la patología tratada y cómo se producen esos efectos (algo que se sabe al menos con el haloperidol, lo dicho arriba), pero que es importante para entender el cambio de la morfología del cerebro con psicotrópicos.

***

Article Date: 10 May 2012

It is increasingly recognized that chronic psychotropic drug treatment may lead to structural remodeling of the brain. Indeed, clinical studies in humans present an intriguing picture: antipsychotics, used for the treatment of schizophrenia and psychosis, may contribute to cortical gray matter loss in patients, whereas lithium, used for the treatment of bipolar disorder and mania, may preserve gray matter in patients.

However, the clinical significance of these structural changes is not yet clear. There are many challenges in executing longitudinal, controlled, and randomized studies to evaluate this issue in humans, particularly because there are also many confounding factors, including illness severity, illness duration, and other medications, when studying patients.

It is therefore critical to develop animal models to inform the clinical research. To accomplish this, a group of researchers at King’s College London, led by Dr. Shitij Kapur, developed a rat model using clinically relevant drug exposure and matched clinical dosing in combination with longitudinal magnetic resonance imaging. They administered either lithium or haloperidol (a common antipsychotic) to rats in doses equivalent to those received by humans. The rats received this treatment daily for eight weeks, equivalent to 5 human years, and underwent brain scans both before and after treatment.

Dr. Kapur explained their findings, “Using this approach, we observed that chronic treatment with haloperidol leads to decreases in cortical gray matter, whilst lithium induced an increase, effects that were reversible after drug withdrawal.” Gray matter was decreased by 6% after haloperidol treatment, but increased by 3% after lithium treatment.

“These important observations clarify conflicting findings from clinical trials by removing many of the confounding effects,” commented Dr. John Krystal, Editor of Biological Psychiatry. “Whether these changes in brain structure underlie the benefits or side effects of these medications remain to be seen. However, they point to brain effects of established medications that are not well understood, but which may hold clues to new treatment approaches.”

“Whilst these intriguing findings are consistent with available clinical data, it should be noted these studies were done in normal rats, which do not capture the innate pathology of either schizophrenia or bipolar disorder,” Kapur added. “Moreover, because the mechanism(s) of these drug effects remain unknown, further studies are required, and one should be cautious in drawing clinical inferences. Nevertheless, our study demonstrates a new and powerful model system for further investigation of the effects of psychotropic drug treatment on brain morphology.”

The article is “Contrasting Effects of Haloperidol and Lithium on Rodent Brain Structure: A Magnetic Resonance Imaging Study with Postmortem Confirmation” by Anthony C. Vernon, Sridhar Natesan, William R. Crum, Jonathan D. Cooper, Michel Modo, Steven C.R. Williams, and Shitij Kapur (doi: 10.1016/j.biopsych.2011.12.004). The article appears in Biological Psychiatry, Volume 71, Issue 10 (May 15, 2012), published by Elsevier.
John H. Krystal, M.D., is Chairman of the Department of Psychiatry at the Yale University School of Medicine and a research psychiatrist at the VA Connecticut Healthcare System.
Elsevier

http://www.medicalnewstoday.com/releases/245170.php

Relacionado:

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http://psiquiatrianet.wordpress.com/2010/06/08/danos-en-el-cerebro-por-peter-breggin/

http://psiquiatrianet.wordpress.com/2011/02/20/shrink-encoger-psiquiatra/

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Los psiquiatras no controlan adecuadamente los problemas metabólicos de sus pacientes

15 diciembre 2011 at 17:18 (Psicofarmacología)

Written By Pedro Donaire on sábado 13 de agosto de 2011 | 8/13/2011 11:40:00 AM
Las personas que reciben tratamiento en entornos psiquiátricos no están recibiendo la supervisión médica adecuada después de la medicación antipsicótica de alto riesgo. En una nueva investigación de la Universidad de Leicester, se demuestra que los psiquiatras no están ofreciendo un control adecuado de las complicaciones metabólicas tan comunes en pacientes con problemas de salud mental, de manera especial con los medicamentos antipsicóticos prescritos.

Los pacientes tratados con antipsicóticos, concretamente las personas con esquizofrenia, tienen un alto índice de problemas metabólicos, por ejemplo, hasta un 60% tienen anormalidades en los lípidos, el 40% tiene la presión arterial alta, y el 30% padecen de síndrome metabólico. Algunos estiman que el 90% de los pacientes tratados con fármacos antipsicóticos tienen al menos un factor de riesgo metabólico. Teniendo en cuenta esto, hay poderosas razones para recomendar un seguimiento regular de los pacientes bajo atención psiquiátrica.

Investigadores de la Universidad de Leicester en el Reino Unido, Kortenberg, Bélgica y el Colegio de Medicine Albert Einstein, Bronx, Nueva York, examinaron 48 estudios (con casi 300.000 individuos) que se llevaron a cabo entre 2000-2011 en cinco países. El trabajo ha sido publicado en Psychological Medicine.

La investigación encontró que sólo se midió la presión arterial y los triglicéridos en más de la mitad de los pacientes que estaban bajo tratamiento psiquiátrico, en tanto que el control del colesterol, la glucosa y el peso en menos de la mitad. La supervisión fue similar en los estudios de EE.UU. y Reino Unido y para pacientes tanto hospitalizados como ambulatorios.

Dr. Alex Mitchell, un psiquiatra consultor de la Asociación de Leicestershire NHS Trust e investigador en la Universidad de Leicester, explicaba: “Lo que destaca este estudio es que los psiquiatras no siempre tienen en cuenta las complicaciones metabólicas de la medicación prescrita. Varias directrices subrayan la necesidad de controles médicos periódicos, pero incluso después de la publicación de dichas directrices, las tasas de control se han mantenido bajas, especialmente en aquellos chequeos que necesitan un análisis de sangre. Incluso en los estudios más recientes, alrededor de una cuarta parte de los pacientes no se les controla el peso o la presión arterial. Una posible explicación es que la responsabilidad, a menudo se pierde entre la psiquiatría y medicina general. Recomendamos que los proveedores de salud mental lleven a cabo el programa de chequeos de la salud física como parte obligatoria de la atención rutinaria.“

Referencia: AlphaGalileo.org, 9 de agosto de 2011, vía Universidad de Leicester .
Diario original: Journal Cambridge .
Diario de referencia: Alex J Mitchell, Vijay Delaffon, Davy Vancampfort, Christoph U. Correll Marc De Hert. Guideline Concordant Monitoring of Metabolic Risk in People Treated with Antipsychotic Medication: Systematic Review and Meta-Analysis of Screening Practices. Psychological Medicine (2011) in press.
De Hert M, Vancampfort D, Correll CU, Mercken V, Peuskens J, Sweers K, van Winkel R, Mitchell AJ. Guidelines for screening and monitoring of cardiometabolic risk in schizophrenia: systematic evaluation. Br J Psychiatry. 2011 Aug;199:99-105.

http://bitnavegante.blogspot.com/2011/08/los-psiquiatras-no-controlan.html

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Shrink (Encoger, Psiquiatra)

20 febrero 2011 at 13:51 (Psicofarmacología)

Por el 2002 me asomé a una web con el singular nombre de dominio http://www.stopshrinks.org no caí hasta hace unos años después del significado de tal nombre, shrink sustantivo en español es psiquiatra y como verbo encoger/se. En dicha acepción cabe tanto encoger algo como psiquiatra, tanto la actividad como la profesión.

Residencia de Psiquiatría, adjunto a  R1 enseña la praxis de encogimiento de cabezas

Shrink  Verbo

Plural: shrinks

1. encogerse, contraerse, hacerse pequeño, reducirse de tamaño; Sinónimos: get smaller, shrug, cringe, crumple, decrease in size, get small, reduce in size, contract, scale back;

Cheap clothes shrink, La ropa barata se encoge.
The fabric shrank.
The balloon shrank.
She flinched when they showed the slaughtering of the calf.

 

Resultado de la praxis psiquiátrica

Shrink (Sustantivo)

1. Encogimiento; Sinónimos: contraction, shrinkage; el acto de la disminución de (algo) en el tamaño o el volumen o la cantidad o extensión.
2. psiquiatra, psicólogo, psicoanalista, siquiatra, sicoterapeuta; Sinónimos: psychiatrist, psychoanalyst, psychologist, head shrinker, psychotherapeutist, psychotherapist, psychopathist; Un médico especializado en psiquiatría.

Fuente: http://www.wordmagicsoft.com/diccionario/en-es/shrink.php

Concise Oxford Spanish Dictionary © 2005 Oxford University Press:
shrink2 sustantivo (colloq) loquero, -ra m,f (fam), psiquiatra mf

http://www.wordreference.com/es/translation.asp?tranword=shrink

Me he quedado sorprendido no por la noticia que se sabe desde hace décadas, casi desde la misma introducción de los neurolépticos en la práctica clínica para tratar la esquizofrenia 1952, luego usados para todo. Un estudio publicado a 2 de febrero de  2011, en la revista Arch Gen Psichiatry, simplemente lo vuelve  a reafirmar, la neurotoxicidad de los neurolépticos, lo sorprendente es la “sorpresa”  que le ha producido al que ha traducido el resumen (abstract), para leer el artículo entero hay que estar suscripto :

Tratamiento crónico con antipsicótico y volumen cerebral.Un estudio longitudinal de primeros episodios de esquizofrenia.

Ho BC; Andreasen NC; Ziebell S; Pierson R; Magnotta V.

Arch Gen Psychiatry. 2011; 68: 128-137.

doi:10.1001/archgenpsychiatry.2010.199

Contexto: Se piensa que los cambios progresivos del volumen cerebral en la esquizofrenia son debidos principalmente a la enfermedad. Sin embargo, estudios recientes en animales indican que los antipsicóticos, la base del tratamiento para los pacientes con esquizofrenia, puede contribuir también a la reducción del volumen de tejido cerebral. Como los antipsicóticos se prescriben por periodos prolongados de tiempo en pacientes esquizofrénicos y además su uso se está ampliando cada vez más a otros trastornos psiquiátricos, es imperativo determinar sus efectos a largo plazo sobre el cerebro humano.

Objetivo: Evaluar la contribución relativa de 4 potenciales pronosticadores (duración de la enfermedad, tratamiento antipsicótico, gravedad de la enfermedad y abuso de sustancias) a los cambios en el volumen cerebral.

Diseño: Los pronosticadores de cambio en el volumen cerebral fueron evaluados prospectivamente a partir de informaciones múltiples. Los datos proceden del Iowa Longitudinal Study

Pacientes: Doscientos once pacientes con esquizofrenia a los que se les practicó exploraciones seriadas con neuroimagen que se iniciaron al poco del debut de la enfermedad, constituyendo un total de 674 exploraciones mediante resonancia magnética de alta resolución. En promedio, cada paciente aportó 3 exploraciones ( entre 2 y 5) durante 7,2 años (hasta 14 años).

Principal variable resultado: Volúmenes cerebrales.

Resultados. Durante el seguimiento longitudinal, el tratamiento antipsicótico reflejó las prácticas de prescripción de la nación entre 1991 y 2009. Un seguimiento prolongado correlacionó con menor volumen de tejido cerebral y mayor volumen de fluido cerebroespinal. La mayor intensidad del tratamiento antipsicótico se asoció con indicadores de reducciones greneralizadas y específicas de tejido cerebral después de controlar los efectos de los otros tres pronosticadores. Más tratamiento antipsicótico se asoció con menores volúmenes de materia gris. Progresivas disminuciones en el volumen de materia blanca fueron más evidentes entre pacientes que recibieron más tratamiento antipsicótico. La gravedad de la enfermedad mostró una correlación relativamente modesta con la reducción del volumen cerebral, y el uso indebido de alcohol/drogas ilegales no mostró una asociación significativa cuando se ajustaron los efectos de las otras variables.

Conclusiones: Vistos conjuntamente con los datos procedentes de estudios animales, nuestro estudio sugiere que los antipsicóticos tienen una influencia sutil pero mesurable sobre la pérdida de tejidos cerebrales con el tiempo, apuntando la importancia de una revisión cuidadosa del balance riesgo-beneficio de las dosis y duración de los tratamiento antipsicóticos, así como de sus empleos en indicaciones no incluidas en las fichas técnicas autorizadas.

Traducido por  Instituto de Psicofarmacología

Fuente: http://archpsyc.ama-assn.org/cgi/content/abstract/68/2/128

Se puede ser tan ignorante para ignorar todos los estudios que desde hace décadas, muestran la neurotoxicidad de los neurolépticos. La dilatación de los ventrículos y pérdida de materia gris y blanca se sabe desde hace tiempo, este artículo sólo confirma lo ya sabido.

Huelga decir que a todo escáner con dilatación de ventrículos o pérdida de masa cerebral, se le colgaba el sambenito siempre a los “tóxicos” o drogas consumidas o a la supuesta enfermedad del paciente, nunca la medicación neuroléptica es tal la confusión que se ha montado sobre esto confundiendo las causas de los daños que hay neuroimágenes que muestran el mismo daño pero achacándolo a diferente causa, a la patología o a la medicación. Siendo fácilmente evitable este error simplón, escaneando a pacientes sin toma de medicación neuroléptica para probar los daños achacables exclusivamente a la patología.

Expongo algunos ejemplos:

Este artículo da en el clavo y explica la neurotoxicidad concomitente de la patología y los neurolépticos bloqueantes del receptor D2:

Rev. chil. neuro-psiquiatr. v.43 n.4 Santiago dic. 2005

¿Qué proceso patológico causa el deterioro en la estructura y neuroquímica cerebral, así como en los rendimientos cognitivos de los pacientes de una manera que no parece responder a las terapias farmacológicas hoy disponibles? Al menos dos hipótesis no excluyentes entre si resultan plausibles. La primera es que la psicosis en sí misma, y/o los fenómenos prodrómicos que la preceden, involucra algún mecanismo neurotóxico.

La segunda es que los tratamientos antipsicóticos en uso comprometen el trofismo o la viabilidad neuronal. En apoyo a la hipótesis de un efecto neurotóxico de los primeros episodios psicóticos, estudios clínicos retrospectivos han mostrando que tratamientos antipsicóticos tempranamente instalados se asocian con un mejor pronóstico funcional de los pacientes, y que mientras más tarde éstos son instaurados mayor es la incidencia de refractariedad a tratamiento⁽²³⁾. Sobre la base de estos hallazgos se propuso que estrategias de diagnóstico y tratamiento temprano podrían mejorar el pronóstico funcional de esta enfermedad⁽²⁴⁾. Desafortunadamente, estudios prospectivos indican que terapias antipsicóticas precoces tienen poco o nigún impacto sobre la intensidad de los déficit emocionales y cognitivos de los pacientes^(25,26). Si bien estos hallazgos han sido interpretados como pruebas en contra de la hipótesis neurotóxica de los primeros episodios psicóticos⁽²⁵⁾, una interpretación alternativa es que el efecto neurotóxico de hecho existe, pero no es prevenido por los fármacos convencionales debido a que éstos no corrigen el fenómeno patológico fundamental responsable de este deterioro o, peor aún, lo exacerban. En acuerdo con esta interpretación, un reciente estudio de seguimiento de pacientes de primer brote, randomizados a tratamiento con haloperidol u olanzapina, encontró que en ambos grupos hubo una reducción en el volumen de sustancia gris en la corteza prefrontal que alcanzó significación estadística sólo en el grupo tratado con haloperidol⁽²⁷⁾. En consistencia con estos hallazgos, significativas reducciones en el volumen de sustancia gris y blanca fueron reportadas en monos tratados durante un año con haloperidol y olanzapina⁽²⁸⁾. Asimismo, la exposición crónica tanto a haloperidol como olanzapina se asocia con reducciones en la expresión de BDNF ^(29,30), una neutrotrofina crítica para la estabilidad dendrítica y la viabilidad neuronal⁽³¹⁾. Lo cual concuerda conestudios conductuales⁽³²⁾, electrofisiológicos⁽³³⁾ y moleculares⁽³⁴⁾ indicando que la señal dopaminérgica es fundamental para facilitar la plasticidad y trofismo neuronal requeridos para el aprendizaje normal, un efecto que, como veremos más tarde es en buena parte mediado por una potenciación de la neurotransmisión glutamatérgica. En consecuencia, y dado que todos los antipsicóticos conocidos hasta ahora ejercen un significativo efecto antidopaminérgico, que involucra probablemente una disminución global de la señal dopaminérgica, más allá de los receptores D2 (ver bloqueo en deporalización en referencia 2), no resulta sorprendente que tratamientos crónicos con estos fármacos resulten en efectos negativos para el trofismo neuronal. En consistencia con esta idea, la magnitud de los decrementos en la sustancia gris observados en pacientes tratados con haloperidol y olanzapina, se correlacionó positivamente con los déficit cognitivos de estos pacientes⁽²⁷⁾.

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Retracción dendrítica inducida por hiperactividad glutamatérgica; ¿el eslabón perdido?

Múltiples estudios sugieren que las pérdidas progresivas en la sustancia gris y blanca de la corteza cerebral de pacientes esquizofrénicos ocurren a expensas de una disminución de la conectividad intracortical(9). A nivel ultraestructural, esta conectividad disminuida parece tener su sustrato anatómico en una reducción del número de espinas dendríticas en las neuronas piramidales de la capa III(66), precisamente aquella que recibe la mayor parte de los axones que interconectan la corteza cerebral. Si bien hasta ahora no es posible afirmar con certeza si esta selectiva disminución en el número de espinas dendríticas juega un rol causal en la fisiopatología de la esquizofrenia, o es un mero epifenómeno, una posibilidad atractiva es que una disfunción dendrítica inducida por niveles excesivos de glutamato juegue un rol central en la cadena de eventos que llevan a la esquizofrenia crónica. En apoyo a esta hipótesis, estudios en preparaciones de hipocampo a distintos estadios en la maduración neuronal, muestran que es posible inducir pérdida de espinas dendríticas, sin muerte neuronal en condiciones de liberación excesiva de glutamato(67). Interesantemente, la vulnerabilidad a esta pérdida de dendritas depende del estado maduracional del tejido, lo cual parece particularmente relevante si se considera que los estadios incipientes de la psicosis esquizofrénica ocurren en coincidencia con un período de intensa remodelación sináptica, particularmente en la corteza prefrontal(68). Así, del mismo modo que las espinas dendríticas de neuronas piramidales en preparaciones de hipocampo sólo son eliminadas por exposición a glutamato durante un período crítico de su desarrollo, es posible que la eliminación de sinapsis en la corteza prefrontal durante la adolescencia también dependa de liberación de glutamato durante un período crítico de su desarrollo. De este modo, anormalidades sutiles en el equilibrio GABA/Glutamato que en etapas pre-adolescentes provocaban síntomas cognitivos y emocionales de intensidad leve a moderada, bajo el influjo de los cambios asociados a la adolescencia, particularmente en la actividad dopaminérgica(69), podrían llevar a la emergencia de estados hiperglutamatérgicos de intensidad aún mayor. En apoyo a esta hipótesis, una creciente literatura neurocientífica básica indica que la señal dopaminérgica ejerce un poderoso efecto potenciador de la neurotransmisión glutamatérgica a diversos niveles(70). Así, dada la irreversibilidad de los re-ajustes sinápticos producidos en esta etapa del desarrollo, es esperable que, de no actuar a tiempo, la pérdida de conectividad producida por esta hiperactividad glutamatérgica alcance un nivel crítico que conduzca a estados de deterioro cognitivo y emocional sobre los cuales sea difícil intervenir una vez superado este período crítico.

Por otra parte, dado que un cierto nivel de actividad glutamatérgica es fundamental para el trofismo neuronal(71), es posible que el drástico bloqueo de la neurotransmisión dopaminérgica inducido por los antipsicóticos disponibles lleve a atrofia neuronal por hipoglutamatergia prefrontal.

Fuente: http://www.scielo.cl/scielo.php?pid=S0717-92272005000400006&script=sci_arttext

La explicación de esa neurotoxicidad de los neurolépticos  ha sido explicada de  diversas maneras por la diferente intensidad al bloqueo de los receptores, mayor bloqueo D2 se produce una compensación y desrregulación de todos los sistemas neurotransmisores  y por la diferente cantidad en la producción de metabolitos tóxicos que interfieren con las mitocondrias, produciendo la apoptosis de las neuronas y por decremento de factores neurotróficos o neuroprotectores por la baja dopaminérgica de todo el cerebro.

ALCMEON

Año XII, vol 9, N°4, marzo de 2001

Fisiopatología de la esquizofrenia1

Daniel Fadel, Luis María Zieher

En el momento de un exceso de dicha inhibición, se produce el síndrome deficitario por neurolépticos, que provoca lentitud del movimiento (“bradikinesia”) y lentitud de la velocidad del pensamiento (“bradipsiquia”) con perseveraciones.La bradikinesia puede cursar con temblor y perseveraciones motoras, que en el uso crónico y sobre todo cuando fueron utilizados los anticolinérgicos centrales en el largo plazo (trihexifenidilo/biperideno), la diskinesia tardía puede ser el cuadro residual persistente. Si bien falta mayor confirmación sobre la posible localización del receptor dopaminérgico D2 sobre la terminal glutamatérgica cortico-estriatal, es probable que su función, al ser activado por la dopamina proveniente de la vía nigro-estriatal, consista en limitar la liberación de glutamato sobre la neurona mediana espinosa gabaérgica (MSSN). El bloqueo persistente del receptor dopaminérgico D2, generaría un aumento persistente en la liberación de glutamato, por modificación en los patrones de disparo neuronal(66). El glutamato es un aminoácido excitatorio vinculado a eventos de neuroplasticidad óptima en el SNC, siendo un neurotransmisor necesario para los fenómenos de aprendizaje y memoria(48). Sin embargo, también está vinculado a eventos de neurotoxicidad a través de un aumento en la conductancia al Ca++(5,66).

En el estriado, el bloqueo crónico del receptor dopaminérgico D2 también se acompaña de una up-regulation del receptor adenosínico A2a, que provoca una contra-acción del receptor dopaminérgico D2 y un desacople de la dopamina al receptor D2. Además de una up-regulation del receptor D2 a nivel estriatal, se produce una down-regulation del receptor D1, incluso a nivel de la corteza prefrontal, generando por dicho mecanismo un déficit cognitivo simultáneo al trastorno motor(45). En el estriado el receptor dopaminérgico D1 se encuentra en las espinas dendríticas de las neuronas gabaérgicas medianas espinosas cuyo co-transmisor es la dinorfina (MSSN-din/sustancia P). Este es el camino directo a la SNr/GPi, generador de movimiento dado que el receptor D1 activa a la adenilatociclasa y por dicho mecanismo intracelular activa el camino directo. Cuando la down regulation del receptor D1 es a nivel estriatal, disminuye el movimiento por menor tono del camino directo.

A su vez el receptor dopaminérgico D1 se encuentra en las terminales estriato-nigrales de las neuronas gabaérgicas de proyección, al parecer aumentando la liberación de GABA en la SNr(61). La down-regulation del receptor D1 antes mencionada, puede ser causal de un menor tono gabaérgico sobre el SNr, el cual desencadena como respuesta una up-regulation de receptores al GABA en SNr. El menor tono gabaérgico sobre SNr, deja a éste último con mayor tono inhibitorio gabaérgico en su proyección sobre el tálamo, alterándose el patrón de disparo y generándose un disbalance en todas las neuromodulaciones de GB(22).

Fuente: http://www.alcmeon.com.ar/9/36/Fadel.htm
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ALCMEON

Año IX – Vol.7Nro. 1- Junio 1998

Tratamiento prolongado de la esquizofrenia con antipsicóticos

En primer lugar, la estructura molecular del MPTP y del antipsicótico haloperidol muestran analogías:

El MPTP se biotransforma en tetrahidro-piridium y en MPP o metil fenil-priridium ( metabolito tóxico ).

El haloperidol se biotransforma sucesivamente por pasos de oxidación y deshidratación de su mitad hetercíclica, y deshidratación de su cadena piperidínica en tetrahidro-piridium haloperidol, y por alfa-carbono oxidación espontánea en haloperidol piridium.

Este producto de trasformación es similar biológicamente al MPP, y es que al igual que el metil fenil-piridium, ejercería un efecto tóxico sobre las neuronas dopaminérgicas, específicamente sobre las mitocondrias, afectando los procesos oxigenatorios o respiratorios celulares.

Los neurotransmisores se almacenan en las vesículas secretorias que evitan lesiones intracitoplasmáticas de sus organelos.

Al respecto, se ha demostrado la toxicidad de los neurotransmisores monoaminérgicos cuando estos se vacían en el medio citoplasmático. Esto nos permite elaborar la hipótesis de que en la esquizofrenia se produciría un desequilibrio entre el transporte de la membrana plasmática y el transporte vesicular de monoaminas, lo que llevaría a un estado de acumulación de monoaminas en el citoplasma, con un efecto de daño celular que se va desarrollando en forma prolongada durante gran parte de la vida del paciente esquizofrénico.

El hecho de que las neuronas del tegmento ventral sean por ejemplo más resistentes a la injurias con MPTP que las células de la substancia negra, no indican de ninguna manera de que éstas sean invulnerables a un estado crónico de disrregulación vesicular y una disminución probable en el grado de clearence (depuración) de las toxinas endógenas o exógenas.

A los eventos propios del disturbio biológico, nuestra psicofarmacología neuroléptica, utilizada hasta hace poco tiempo con criterios vagos ( a mayores síntomas mayores dosis ) conlleva el riesgo de producir productos tóxicos en la biotransformación que serían tomados por las neuronas dopaminérgicas y concentrados en la mitocondria, interfiriendo e la respiración celular por una selectiva inhibición de la NADH: ubiquinona oxirreductasa (en el complejo I) sucesos que terminarían con la vida celular.

Las concentraciones de clorpromazina y haloperidol capaces de inhibir el complejo I, son a nivel micromolecular bajas, mientras que se requieren concentraciones altas del antipsicótico atípico clozapina para producir los mismos efectos.

Fuente: http://www.alcmeon.com.ar/7/25/alc25_03.htm

El Psiquiatra Peter Breggin ya lo expuso en 1990 en el siguiente estudio:

Brain damage, dementia and persistent cognitive dysfunction associated with neuroleptics: Evidence, Etiology, Implications

Journal of Mind Behavior 11:425-464, 1990.

Esto es lo que comenté:

La causa de esa similitud inflamatoria con la encefalitis letárgica (apoptosis de origen bacteriano)  se podría explicar con la apoptosis o muerte neuronal por asfixia de las neuronas debido a la inhibición de su complejo mitocondrial por la toxicidad de los metabolitos de los neurolépticos y se siente dolor físico como una fortísima cefalea o migraña incapacitante (cefalea pulsátil y con manifestaciones de aura y desarreglos intestinales), hay muchos psiquiatras que sus conocimientos médicos son cuasi-nulos y solo saben que como las neuronas no tienen receptores de dolor (nociceptores) no se siente dolor, pero se siente porque sí existen receptores en los vasos sanguineos y las menínges que rodean al cerebro que presiona con el craneo al estar inflamado por los neurotóxicos produciendo un inmenso malestar y dolor real.

Neuroimagen de los daños de los neurolépticos:

PET evidencia que muestra la reducción de corteza gris en pacientes que toman neurolépticos

Toda la bibliografía de los daños neurológicos producidos por la toxicidad de los neurolépticos recopilados en esta entrada Evidence of Neuroleptic Drug-Induced Brain Damage in Patients:
A partial, Annotated Bibliography by Vera Hassner Sharav. January, 2000

Y una noticia más reciente

Nature

06-06-2010

Drogas para la esquizofrenia causan efectos secundarios por la disminución de parte del cerebro.

Un medicamento antipsicótico líder reduce temporalmente el tamaño de una región del cerebro que controla el movimiento y la coordinación, haciendo penosos efectos secundarios como temblores, babeo y el síndrome de piernas inquietas.

Apenas dos horas después de la inyección con haloperidol, un antipsicótico comúnmente recetado para tratar la esquizofrenia, los voluntarios sanos experimentaron deterioro de las habilidades motoras, que coincidió con el volumen de materia gris disminuyó en el striatum 1(estriado) – una región del cerebro que interviene en el movimiento.

***

Pasado un día los cerebros de los voluntarios volvió casi a su tamaño original cuando los efectos de la dosis de haloperidol desaparecieron. Meyer-Lindenberg  dice ” este resultado debería aliviar los temores de que la droga destruye las células cerebrales”. “Sabemos que no está matando las neuronas porque el cerebro rebota”, dice.

En cambio, el equipo sugiere que las sinapsis de dopamina se regulan a la baja con el haloperidol, las uniones a través del cual las neuronas se comunican. Meyer-Lindenberg especula que el cambio está mediado por la proteína BDNF, que está implicado en el crecimiento de sinapsis y disminuye en respuesta a los tratamientos antipsicóticos en ratones.

Como colofón final bibliográfico:

Cita en “Para una fenomenología de las drogas” 1992 Antonio Escohotado

H. Laborit, que fue el primero en experimentar con neurolépticos, tuvo la honradez de llamarlos “lobotomizadores químicos” ya en 1952.

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Ahora comento ¿a qué viene esa sorpresa?, si hay documentación a patadas sobre esto, disponible por cualquiera.

¿Por qué los psiquiatras se encogen de hombros, ante la evidencia? Son desalmados, anormales…

Psiquiatra encogiéndose de hombros (shrug) ante la neurotoxicidad de los neurolépticos

La respuesta es que antes de la era de los neurolépticos 1952 Europa y 1954 EE.UU. En el siglo XIX cuando se empezó a darle nombre y sistematizar los llamados “trastornos mentales” se usó la voz “demencia precoz” ¿Curioso no? para el ente nosológico conocido actualmente como esquizofrenia y para diferenciarlo de otras demencias tipo alzheimer que se desarrollan en la vejez, ya que afectaba a jóvenes, este término lo usó Kraepelin en 1883 en su manual “Tratado de Psiquiatría”. En las casas en Europa del siglo XIX, sería un panorama desolador que en una misma familia, el abuelo con demencia y el hijo de la familia con comportamiento extraño, el cabeza de familia por comparación le diera el nombre general de “demencia” porque era a lo que más se parecía.

En esa época en los pueblos y ciudades de Europa, estaría ese 0,5% (un % insignificante) de la población que se correspondía con el ente clínico de la demencia precoz, y se le llamó así por similitud con los demenciados como el alzheimer como parecen parte de los esquizofrénicos actuales que no toman medicación neuroléptica, están en gran parte “DEMENCIADOS”, conservan la capacidad de disimulación y camuflaje, pero un examen más atento parece que tienen una demencia tipo alzheimer en estado crónico, en amplias parcelas de la actividad mental.

Se ve que dicho nombre para gran parte de estos “enfermos” se corresponde mejor que el término “esquizofrenia” dado por Bleuler en sustitución de la dementia praecox.

Fuente: http://es.wikipedia.org/wiki/Esquizofrenia

Esta dementia praecox ya se ha explicado su posible etiología neurotoxicidad glutamatérgica potenciada por la neurotransmisión dopaminérgica en la época de la adolescencia. Que para muchos de ellos dicha neurotoxicidad se hace crónica, aún sin tomar neurolépticos. Para algunos esquizofrénicos actuales los antipsicóticos evitan la neurotoxicidad de la patología y casi no tienen la neurotoxicidad de los neurolépticos y otros sufrirán o se superpondrán ambas.

Hay enfermos que toman haloperidol sin más consecuencia que tomar un vasito de anís (no necesitan ni profilácticos como anticolinérgicos), pero en resumen creo que los que más sufren la toxicidad de los neurolépticos, son los que han sido tachados de esquizofrénicos sin serlo, éstos sufrirán una similar encefalitis letárgica. El experimento es fácil de hacer por cualquier psiquiatra, lo que pasa es que muchos se darán cuenta que en vez de empeorar mejoran.

Sería una buena tesis de investigación cómo el término de esquizofrenia que iba dirigido a un grupo de enfermos jóvenes que parecían demenciados en centroeuropa, compartirían asiento de mimbre con el bestiario neuropsiquiátrico sin escindir del siglo XIX (downs, autistas, alzheimers, bipolares, parkinsons  etc.) en la plaza mayor de cada pueblo, se amplió tanto que incluyó como esquizofrénicos ya en 1930 a:

Aquel joven profesor de física examinado en el hospital de Val-de-Grâce porque, al ser enrolado en un regimiento de aviación, “no tardó en manifestar su desinterés por el ejército y confesó a sus compañeros el horror que le inspiraba la guerra, a la que consideraba un asesinato organizado”. (Este individuo presentaba, según el profesor Fribourg-Blanc, que publica el resultado de sus observaciones en Annuales de médicine légale de febrero de 1930, “tendencias esquizoides evidentes” Así se expresaba: “Búsqueda de aislamiento, interiorización, desinterés hacia las actividades prácticas, individualismo mórbido, concepciones idealistas de fraternidad universal”)

La expansión del término esquizofrenia, tuvo tanta inflación como la teoría del universo inflacionario de Alan Guth por eso se habla tanto de ella con un miserable 0,5% y como actualmente pasa con el término “depresión”, cosa que no ha pasado con las patologías neuropsiquiátricas que se apropió la neurología.

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Una prueba genética predice la respuesta farmacológica en patologías psiquiátricas

9 diciembre 2010 at 15:14 (Psicofarmacología)

Fuente: Diario Médico

Autor: José A. Plaza

Uno de los principales caballos de batalla de la psiquiatría, además de la dificultad que supone dar con el tratamiento adecuado, son los efectos secundarios derivados de la medicación. Con el objetivo de minimizar este problema, la biotecnológica española AB Biotics cuenta con una prueba genética que permite predecir la eficacia de un fármaco en patologías psiquiátricas como esquizofrenia, depresión, epilepsia y trastorno bipolar

José Antonio López Rodríguez, vicepresidente de la Asociación Española de Psiquiatría Privada (Asepp), cree que la farmacogenética psiquiátrica ha dejado de ser el futuro para “estar aquí ya”, y asegura que la consecución del genoma humano, lejos de ser un tope, supone un principio: “La época posgenómica es más interesante. Conocer si un paciente es metabolizador pobre, intermedio, normal o ultrarrápido acerca la medicina personalizada a la psiquiatría”.

35 genes y 98 SNP

En este sentido, Neurofarmagen refuerza el abordaje clínico. Se trata de un test de saliva (que también puede hacerse en sangre) que analiza 35 genes y 98 variaciones genéticas “cuya implicación con las patologías psiquiátricas está más que comprobada”, según ha explicado Pedro Echave, genetista de AB Biotics.María Inés López Ibor, psiquiatra del Instituto de Investigaciones Neuropsiquiátricas Doctor López Ibor, valora positivamente la llegada de esta nueva herramienta.

A su juicio, los profesionales “aún seguimos en ocasiones jugando a las cartas al imponer las terapias, algo que no es una buena noticia para los afectados”. Neurofarmagen aporta información útil al médico sobre 35 fármacos, aunque los avances en genómica permitirán que el dispositivo progrese y vaya añadiendo genes y SNP implicados en las patologías psiquiátricas.

La prueba es la culminación del análisis de más de 1.500 estudios internacionales sobre farmacogenómica en la especialidad, lo que ha permitido dar con la información genética más relevante. López Ibor y López Rodríguez destacan que, aunque la biotecnológica informa de que el test es útil para 35 fármacos, “casi todo el espectro neuropsiquiátrico queda cubierto, ya que la mayoría de fármacos son comunes a muchas patologías“.En el caso de la psiquiatra plantea un reto a AB Biotics, que para cumplirse necesita de una mayor evidencia científica en el ámbito psiquiátrico: “Si lográramos obtener más datos sobre la respuesta a los fármacos que frenan la evolución del Alzheimer el paso dado sería de gigante”.

Uso específico

Pese a los beneficios que el test permite (que deberán ser seguidos a medio-largo plazo, ya que las mejoras observadas, que aparecen en el 80 por ciento de pacientes, corresponden a sólo unas semanas con el tratamiento que se decide tras lo recomendado por Neurofarmagen), su uso está en principio recomendado en pacientes que no hayan respondido a varios tratamientos, que hayan experimentado diversos efectos secundarios o que, durante periodos de tiempo, no se beneficien de la terapia elegida”.

Son análisis genéticos que se realizan para examinar una serie de fármacos y el modo en que se metabolizan en los pacientes. Permiten dilucidar a qué fármacos, en función de los genes que tenga cada individuo, no se responde, se tiene alguna determinada reacción alérgica o se metaboliza de una forma no normal, ya sea muy rápida, lo cual exige más dosis, o más lenta, que implica menos dosis para conseguir los mismos efectos.

Este test es el primero que se desarrolla para psicofármacos: se lleva a cabo con saliva y analiza hasta 38 de los fármacos más utilizados en psiquiatría y neurología. Es muy completo, no hay ningún otro test disponible de este tipo. No sirve para diagnosticar las enfermedades mentales, sino cómo se metabolizan los fármacos más comunes para su tratamiento, pero nunca para el diagnóstico. Nos orienta sobre los riesgos que pueden tener determinados medicamentos. Creo que la indicación inicial debería ser para utilizarlo en pacientes que no responden a los tratamientos, como quienes toman antidepresivos durante un tiempo, no mejoran y, después de probar con un segundo o tercer antidepresivo distinto, tampoco.

Fuente: Consumer

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Demoledor documento

“aún seguimos en ocasiones jugando a las cartas al imponer las terapias, algo que no es una buena noticia para los afectados”

Jugar a las cartas juegan siempre, no en ocasiones, lo que pasa es que por simple estadística, te dice que cada vez que tiras una moneda tienes un 50% de posibilidades de acertar que salga cara o 50% cruz.

Lo principal de la farmacología no es la farmacocinética sino la farcodinámica, la farmacocinética te indica la dosis media, las interacciones, la semivida y la eliminación del fármaco, en resumen el metabolismo del fármaco nada más.

Lo de los metabolizadores lentos y rápidos es normal que se estudie, pero esta cuestión no es más que algo secundario de la farmacogenética.

De que vale esto si un psiquiatra no sabe diferenciar científicamente un trastorno bipolar de una depresión o esquizofrenia, de una esquizofrenia de una psicopatía o de un TDAH de un bipolar o de una ansiedad o una depresión o de una persona sana de una esquizofrenia.

La respuesta es NADA o un brindis al sol.

“como quienes toman antidepresivos durante un tiempo, no mejoran y, después de probar con un segundo o tercer antidepresivo distinto, tampoco.”

Claro, a lo mejor no se le ha pasado por la cabeza que no tiene depresión, sino que tiene problemas de otro tipo (económicos por ejemplo).

Tal es así que sólo ven utilidad al test cuando haya fracasado el juego de cartas después de probar durante meses varios fármacos, le preguntarán al test a posteriori por la farmacocinética. Un test científico es válido si se utiliza a priori si se usa a toro pasado es una idiotez y ocurre lo siguiente.

la administración aleatoria por ensayo y error, desconociendo el perfil genómico de los pacientes, conlleva un riesgo de error prescriptivo del 50 al 70 por ciento.

http://psiquiatrianet.wordpress.com/2010/09/21/solo-el-25-de-los-pacientes-responde-bien-al-tratamiento-con-psicofarmacos/

Sin un diagnóstico científico, que sea metabolizador lento o rápido dice poco de la eficacia del tratamiento.

“ya que la mayoría de fármacos son comunes a muchas patologías”

Claro sin un criterio diagnóstico científico le puedes dar a un TDAH antiepilépticos y a un esquizofrénico antidepresivos y la farmacocinética no nos dice nada si hemos acertado y por eso decimos que los fármacos son comunes ya que no sabemos ni que patología estamos tratando.

Podríamos estar confundiendo el culo con las témporas, si una persona normal comprobado que es matabolizador ultrarrápido y les das olanzapina a dosis normales, y no se observan reacciones de mejoría se puede errar y subir la dosis  u otra persona que muestra graves efectos secundarios a dosis normales no es porque sea únicamente por ser metabolizador lento sino es porque simplemente no tiene esquizofrenia, con reducir la dosis no haces nada. Aunque de manera indirecta podríamos distinguir que si un metabolizador normal, a dosis normales tiene graves efectos secundarios, no se ha acertado con el diagnóstico.

Esto puede inducir la idea delirante en los psiquiatras que el problema sólo lo tiene el citocromo P-450 y no el diagnóstico.

El tratamiento médico se basa en el diagnóstico científico no en la farmacocinética cuestión secundaria.

Esto se le llama poner el carro delante de los bueyes

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IRSN versus ISRS y Antipsicóticos Atípicos para la depresión

2 noviembre 2010 at 14:38 (Psicofarmacología)

Os expongo dos estudios psicofarmacológicos para que veáis el fraude del Big Farma, uno de ellos sobre la supuesta superioridad de los inhibidores selectivos de la recaptación de la noradrenalina y serotonina IRSN, frente a los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina ISRS. A continuación os expongo que a los Antipsicóticos Atípicos los han querido vender también como antidepresivos, y el correspondiente estudio frente al placebo. Estos extractos su fuente es el blog Clinpsyc cuyo lema de presentación es:

Psicología clínica y psiquiatría: Una mirada más atenta.

A las Medicaciones psiquiátricas, ciencia, comercialización, psiquiatría y psicología generalmente y de vez en cuando clínica. Preguntar el papel de los líderes de opinión dominantes y el uso del ” science” para promover extremos comerciales para las necesidades de la gente con preocupaciones de la salud mental.

Aconsejo este blog para el que tenga inquietudes psicofarmacológicas contrastadas, debido al desierto en Español que hay sobre el tema.

Cymbalta y Effexor: el futuro está en la ciencia

Desde que me puso Cymbalta. No me siento yo mismo,  pero ¿ el dolor de la rodilla mejor?

¿Recuerdan la expectación en torno a los inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSN) Effexor y el impacto de Cymbalta -inhibidores de la recaptación de la serotonina y la noradrenalina-?, por lo que deben ser más eficaces que los ISRS en el tratamiento de la depresión Eso sí, eso no es un listón muy alto para rebasarlo- no son como los ISRS- son mucho mejores que el placebo. Así que al infierno Prozac y Paxil, porque Cymbalta y Effexor darán rienda suelta a su eficacia increíble en el mundo de la psiquiatría. ¿Dudan de mí? Lean este artículo de 2009 sobre las maravillas de Pristiq (hijo de Effexor) y aprendan acerca de cómo “Tras la aparición de los inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS),  los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN), los antidepresivos han mejorado el tratamiento del trastorno depresivo mayor”. O este comunicado de la empresa Wyeth. O la experiencia del Dr. Danny Carlat en la venta de Effexor a sus compañeros. No creo que cualquiera que haya seguido la comercialización de estas drogas pueda negar que tanto Wyeth y Lilly promocionaron como proxenetas a Effexor y Cymbalta que trabajan mejor gracias a sus propiedades IRSN.

Pero, ¿es eso realmente cierto? Un equipo de investigadores alemanes examinaron los datos y la conclusión de que ni Effexor ni Cymbalta realmente funcionan mejor que los ISRS. De hecho se encuentra una pequeña ventaja para Effexor sobre los ISRS para la respuesta al tratamiento (pero no la remisión de la depresión), pero también encontró que el fabricante  escondía estudios de ellos (y al resto del mundo). Yo no he dicho esto por un rato, pero citamos a Charles Nemeroff. Para entender la investigación por los alemanes, primero tenemos que recordar un estudio de 2008 (el autor principal: Nemeroff) cita:

… El tamaño del efecto combinado en todas las comparaciones de la venlafaxina en comparación con los ISRS refleja un promedio de diferencia en las tasas de remisión del 5,9%, lo que refleja un NNT de 17 (1/.059), es decir, se podría esperar para el tratamiento que aproximadamente 17 pacientes con venlafaxina tratados con éxito más, que si todos habrían sido tratados con otro ISRS. A pesar de que esta diferencia era fiable y sería importante si se aplicara a las poblaciones de pacientes deprimidos, también es cierto que es modesto y no puede ser observado por los médicos ocupados en la práctica diaria. Sin embargo, un NNT de 17 puede ser de importancia para la salud pública dado el gran número de pacientes tratados por depresión y la significativa carga de enfermedad asociada a este trastorno. [El subrayado es mío]

Como escribí entonces, el beneficio para la demanda de salud pública es ridícula. Para entender las razones por qué esto es tan ridículo, por favor, echa un vistazo a mi post anterior sobre el tema. Este meta-análisis incluyó un montón de datos de Wyeth que eran inéditos …

Lo que nos lleva al meta-análisis publicado recientemente sobre cómo Effexor se compara con los ISRS. Los investigadores alemanes solicitaron datos no publicados de Wyeth y solo recibió algo de él – se podría pensar que sólo tal vez Wyeth envió la “buena noticia” de los datos y tal vez ha retenido algunas de las “malas noticias” de datos. Por eso, cuando un beneficio siempre tan pequeño surgido de Effexor (5% alta tasa de respuesta al tratamiento), bueno, me llamaron loco, pero los ignoré. No estamos jugando con un conjunto de datos completo porque el fabricante quiere mantener algunos de ellos ocultos, por lo que la culpa es de Wyeth y echemos un vistazo a Effexor con un poco de sospecha. Así Effexor vs ISRS – no hay diferencia. Sólo que más personas abandonan los ensayos clínicos sobre Effexor debido a efectos secundarios en comparación con los ISRS (alrededor de un 3% más). Así que incluso si usted cree que los datos ocultos de Wyeth realmente no afectan a estos resultados, nos quedamos con una ventaja muy pequeña para Effexor que es, probablemente, negada por sus tasas de abandono ligeramente superior.

Cymbalta. Tenía una tasa de deserción del 3% más alto debido a eventos adversos y la misma eficacia que los ISRS. Así que nada del otro mundo, salvo que cuesta un bote más que uno de ISRS genérico y es más difícil de tolerar. Pero Cymbalta se ha comercializado hasta para la mala cara, con una facturación de $ 3 mil millones al año en ventas. Oye, esto es la empresa que comercializa Zyprexa para la demencia (oops), y para un montón de otras cosas (1, 2). Por lo tanto, no es de extrañar en absoluto que se puede tomar un antidepresivo Cymbalta mediocre y convertirlo en una fábrica de dinero grande – las maravillas de un buen departamento de marketing-. Pero la depresión duele y Cymbalta es un analgésico. Bueno, está bien, hasta que realmente se ven los datos que muestran Cymbalta no hace mucho para el dolor en la depresión.

Es hora de superar la publicidad que rodea a los IRSN. El próximo “avance” en los antidepresivos,  quién sabe lo que será lo siguiente – pero esperemos que sea algo un poco más sustancial que IRSN-. Pero no soy optimista. Y no, no quiero oír nada más sobre la agomelatina.

Sé que ha estado mucho tiempo parado el blog. Así que me perdonen si mi escritura es más terrible de lo habitual. Y no quiere decir que la publicaré de forma regular. Gracias a los múltiples lectores que me ha enviado una copia de este artículo.

Cita al meta-análisis de Effexor y Cymbalta:
Schueler, Y., Koesters, M., Wieseler, B., Grouven, U., Kromp, M., Kerekes, M., Kreis, J. Kaiser, T., Becker, T., y Weinmann, S. (2010). Una revisión sistemática de la duloxetina y venlafaxina en la depresión mayor, incluyendo datos no publicados Acta Psychiatrica Scandinavica DOI: 10.1111/j.1600-0447.2010.01599.x

Fuente: http://clinpsyc.blogspot.com/2010/10/cymbalta-and-effexor-hype-over-science.html

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Los antipsicóticos atípicos para la depresión: Ahora con “evidencia considerable”

Abilify para la depresión

He estado queriendo escribir sobre esto durante meses. Aquí va. Sabemos que los antipsicóticos son la nueva panacea para todas las cosas relacionadas con la salud mental, incluyendo la depresión (1, 2, 3). Pero los críticos mantienen que existen falta de pruebas de que estos tratamientos sean efectivos. Bristol-Myers Squibb, fabricante de Abilify, ha puesto en marcha una campaña de desinformación en las revistas médicas para promocionar su medicamento como un antidepresivo. Sus intentos de dar una imagen positiva de las propiedades de antidepresivo Abilify y su seguridad supuestamente excepcional / perfil de tolerabilidad ha sido al mismo tiempo trágico y divertido (1, 2, 3).

Ahora pasemos a algo más grande … No se trata sólo Abilify, amigos. Son todos los atípicos, son todos antidepresivos. De acuerdo con los autores de un reciente meta-análisis, para los antipsicóticos atípicos: “En la actualidad, este cuerpo de evidencia es considerablemente mayor que la de cualquier estrategia de aumento de otros antidepresivos en el tratamiento del trastorno depresivo mayor”. En otras palabras, si no están prescribiendo antipsicóticos atípicos para sus pacientes que no muestran una respuesta adecuada a los antidepresivos, no se practica la medicina basada en la evidencia. Usted es un [bip] vaquero que hace deliberadamente caso omiso de la ciencia. Usted está negando a sus pacientes el mejor tratamiento posible. Los autores no dicen en realidad ninguna de esas cosas, pero esas son las consecuencias. Si la evidencia de uso de los antipsicóticos es “considerablemente mayor” que la evidencia de cualquier otra cosa, a continuación, las implicaciones son claras. Y esto es exactamente por lo que este estudio será citado. Los vendedores, los representantes de las drogas a los psiquiatras académicos, a los profesionales en busca de ganar unos cuantos miles de dólares extra, discutirán este estudio como si se tratara de un hallazgo histórico.

Respuesta y Remisión: Pero las “pruebas” no son del todo convincentes. He aquí por qué … Los autores agruparon los resultados de 16 ensayos controlados aleatorios. En estos estudios, los pacientes no habían respondido adecuadamente (usando diversas definiciones) a un antidepresivo. Los pacientes fueron asignados para recibir ya sea un antipsicótico atípico o un placebo además de su antidepresivo. Los resultados fueron tabulados entre la 4-12 semanas después. Los resultados parecen claros – si tu cerebro se activa en “off” – las tasas de respuesta para los atípicos fue de 44% comparado con el 30% para el placebo. Las tasas de remisión fueron del 31% para los atípicos y 17% para el placebo. La ventaja de los atípicos es estadísticamente significativa. Bueno, ahí lo tienen. Hecho acuerdo. Pregunte a su médico acerca de Abilify / Zyprexa / Seroquel hoy…

Pero lo más importante en un estudio de los resultados del tratamiento son … los resultados. Los autores del meta-análisis no se tomaron la molestia de medir realmente el cambio en las puntuaciones en las escalas de calificación. En su lugar, sólo se utilizan las tasas de respuesta y remisión. No hay absolutamente ninguna razón para hacer esto. Es potencialmente muy engañoso. Los médicos lo miden  con las tasas de remisión y la respuesta ya que proporcionan la ilusión de que estamos midiendo con exactitud la depresión. Una “respuesta”  ha mejorado mucho y está funcionando razonablemente bien mientras que un “no respondedor” está en la cama 12 horas al día, mientras que pasa el resto de su tiempo navegando en la Red, comiendo bombones y sollozando constantemente. Pero eso no es científico. Una “respuesta” es generalmente definida como alguien que tiene un 50% de mejora en su puntuación de calificación de la depresión durante el período de estudio. Así que Bob puntúa la depresión  con una calificación que mejoró en un 52% (que es un respondedor), pero la puntuación de Amy sólo mejoró en un 48%, por lo que es un no respondedor. ¿Es esta diferencia del 4% realmente significativa?

Echemos un vistazo a la siguiente conjunto de datos para 20 participantes en un estudio de ficción …

Mejoras en la depresión en curso de estudio de 10 semanas

Usamos una mejora del 50% para determinar si un paciente es un “respondedor”, obtenemos una tasa de respuesta del 60% de la droga y una tasa de respuesta de 30% con placebo. La lógica perezosa dice: Oooh – el medicamento es dos veces más eficaz que el placebo. Pero si tomamos la media de cada grupo, se obtiene una mejora promedio del 42,7% de la droga en comparación con 40,6% con placebo. Ver el problema ¿con las tasas de respuesta y la remisión? Argumentos similares han sido hechas por gente más inteligente que yo.

Poner en práctica los resultados en categorías es de poco sentido común cuando las categorías en sí no tienen sentido – pero si la tiene en cambio en otros eventos como tener un ataque al corazón, riesgo de embarazo, o de mortalidad-. Si la tasa de mortalidad de un fármaco es del 4% frente al 2% en un placebo, a continuación, la droga realmente redujo la muerte en un 50%. Pero si la “tasa de remisión” o “tasa de respuesta” para la depresión es del 40% de la droga, frente al 20% con placebo, eso no significa que el medicamento es dos veces más eficaz que el placebo en el tratamiento de la depresión. Si necesita marcar un 7 o menos en una escala de calificación de la depresión que está “en remisión”, pero una puntuación de 8, es realmente mucho peor que la persona que obtuvo un 7?

¿Estoy diciendo que los medicamentos realmente fueron superiores al placebo en estos estudios? Bueno, he leído los estudios Abilify y los publicados anteriormente – en los estudios Abilify apenas venció a los del placebo-. Y en opinión de los propios pacientes, Abilify no superó al placebo en todos. Y los estudios fueron diseñados para beneficiar a Abilify, no para ver realmente si el fármaco funcionaba. Como señalé anteriormente …

Asignaron los pacientes inicialmente para recibir un antidepresivo más un placebo por ocho semanas. Asignaron los que no pudieron responder al tratamiento a Abilify +  antidepresivo o al placebo + antidepresivo. Aquellos que respondieron durante las primeras 8 semanas fueron eliminados del estudio. Así que ya hemos demostrado que los antidepresivos + placebo no funcionaron para estas personas - sin embargo, fueron asignados a tratamiento durante 6 semanas con el mismo tratamiento y en comparación con los que fueron asignados a Abilify + antidepresivo. Así que el grupo de antidepresivos con placebo comenzó en una gran desventaja porque ya se había establecido que no responden bien a un régimen de tratamiento. No es de extrañar Abilify  iba a cabeza (aunque por un margen modesto).

He aquí una analogía. Un grupo de 100 estudiantes se le asigna a ser tutelados por un tutor de matemáticas. Los estudiantes son tutorizados por 8 semanas. Los 50 estudiantes cuyas habilidades matemáticas mejoran son enviados al siguiente curso. Eso deja a 50 estudiantes que no mejoran bajo la tutela de un tutor. Así al Tutor B llegan 25 alumnos de ese tutor, mientras que el tutor anterior se queda con el resto de los 25. Los estudiantes del Tutor B  hacen algo mejor que los estudiantes del Tutor A en un examen de matemáticas 6 semanas después. ¿Tutor B es mejor que un profesor particular? En realidad, no es una comparación equitativa entre el Tutor A y  Tutor B, ¿verdad?

Yo no he leído otros estudios de antipsicóticos para la depresión. Incluso voy a darles el beneficio de la duda y asumir que no fueron diseñados de la misma manera sesgada que los ensayos Abilify. Sin embargo, cabe señalar que el “beneficio” de Abilify, en términos de tasas de respuesta y remisión en comparación con el placebo, fue casi la misma que para los otros atípicos. ¿Qué razones me llevan a pensar que los atípicos probablemente muestran similares beneficios marginales para la depresión?

Pero ahora, basado únicamente en las tasas de respuesta y la remisión son potencialmente muy engañosos, aparece un artículo en el American Journal of Psychiatry – una pieza que tiene el potencial de rampa hacia la prescripción de antipsicóticos para la depresión a un nivel aún más ridículo-, como pasar el rodillo en los buenos tiempos.

Fuente de la evidencia férrea que los antipsicóticos atípicos son antidepresivos (hasta que realmente lea el artículo):

Nelson, J., y Papakostas, G. (2009). Antipsicóticos atípicos aumento en el trastorno depresivo mayor: Un meta-análisis de los controlados con placebo aleatorios Diario de América ensayos de Psiquiatría, 166 (9), 980-991 DOI: 10.1176/appi.ajp.2009.09030312

Fuente: http://clinpsyc.blogspot.com/2009/12/atypical-antipsychotics-for-depression.html

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¿Por qué Zyprexa (y otros antipsicóticos atípicos) engordan?

31 octubre 2010 at 10:28 (Psicofarmacología)

Volvemos al tema de engorde de los antipsicóticos atípicos, esta vez desde el metabolismo y no de los receptores y neurotransmisores, centrales o periféricos como vimos en este post recopilatorio, de la mano de un artículo del blog  “The Last Psychiatrist”.

Annalise Mccord

Este artículo no se aplica a ella, sólo come manzanas

Extraño hallazgo: Zyprexa hace que los ácidos grasos libres bajen su nivel.

Espere, ¿no es una buena cosa?

II. Zyprexa efectos sobre la glucosa y la insulina son malos.

En un estudio con ratas de ratas, usando ratas, Zyprexa aumentó los niveles de glucosa en un 20%, tanto en la alimentación y los estados de ayuno.

La insulina no aumentó mucho en los estados alimentados (ya de por sí elevada), pero mantiene elevadas las tasas de insulina, incluso en estados de ayuno: a las 14h después de las comidas, que fue de un 140% más de lo que debería haber sido. Todos los que tienen la insulina elevada por tanto tiempo, en el carrito de café encuentran lo que los médicos llamarían tan malo.

III. Zyprexa efecto sobre los triglicéridos es … raro.

Zyprexa eleva los niveles circulantes de triglicéridos – que promueven la absorción de ácidos grasos libres por diversos tejidos:

Todos los tejidos asumen los ácidos grasos – ¿qué hicieron con él?

IV. Zyprexa hace que su cuerpo use la grasa, los carbohidratos no, como combustible

Normalmente, después de comer, el cuerpo utiliza los carbohidratos como fuente de energía principal. Después de un largo tiempo de hambre, cambia a grasa.

Zyprexa ha hecho al cuerpo, utilizar la grasa todo el tiempo:

RER (índice de intercambio respiratorio) le dice lo que se está utilizando: 1 = carbohidratos, carbohidratos/ mezcla de grasa = 0,85  y 0.7 es todo grasa. Usted come, y su cuerpo utiliza los carbohidratos. Después de unas horas, su cuerpo pasa a la utilización de grasas.

En el gráfico A, en las primeras 3 horas el cuerpo debe haber gastado carbohidratos y grasas, pero con Zyprexa, se prefiere sobre todo la grasa.

En el gráfico B, cada vez que toma una dosis de Zyprexa, su cuerpo pasó a la utilización de grasa en lugar de carbohidratos.

V. Espera un segundo, ¿por qué una mayor utilización de grasas es algo malo?

Si el cuerpo está produciendo a través de la grasa, ¿qué cree usted que está haciendo con todo el azúcar? Respuesta: convertir las arterias en Twizzlers. Yum!

El pensamiento típico es que la hiperglucemia conduce a la resistencia a la insulina conduce a una mayor utilización de ácidos grasos. Pero eso podría ser la dirección equivocada: parece ser que la utilización mayor de ácidos grasos: hace que el azúcar no se utilice (hiperglucemia) y se mantiene elevada hasta bien entrado el estado de ayuno, con los consiguientes altos niveles de insulina. La insulina alta demasiado tiempo se convierte  a la tolerancia a la insulina y después se convierte en resistencia a la insulina.

VI. RESUMEN: Un efecto de clase, en diversos grados, y comer menos no ayuda.

1. La ingesta de alimentos era la misma entre los controles y consumidores de Zyprexa. Usted consigue estos efectos, incluso si usted come lo mismo.

2. Este efecto es compartido por otros atípicos, de manera predecible:

Los atípicos y alimento, Zyprexa y Clozaril hacen una conversión masiva a la utilización de grasa, en medio Risperdal y conversion mínima Sulpirida.

En el estado de ayuno:

Geodon atípico tiene un efecto menor que Zyprexa, y parece normalizar; Abilify y Haldol parecen cerca de lo normal.

3. Estos efectos son consistentes con los propios estudios de Lilly que la mayor parte del aumento de peso ocurre en el primer mes, y no de repente después de un año de uso.

4. Todavía hay un componente de hambre para el aumento de peso que es independiente del efecto metabólico. Algunos medicamentos le darán hambre, cambia tu metabolismo, o alguna mezcla de los dos. El hambre parece ser un proceso mediado H1 (Seroquel, Zyprexa, Clozaril, Remeron, Paxil, Prozac, etc)

5. La consecuencia inmediata clínica de esta información es probable que (paradójicamente) decirle a los pacientes coman menos azúcar.

A menos que usted ha logrado reducir drásticamente la grasa de su dieta, el cuerpo seguirá a (pesar de lo gordo que se está) a expensas de los hidratos de carbono. Mejor y más fácil reducir la ingesta de hidratos de carbono que los que permanecen en su cuerpo (y probablemente en última instancia, se almacenan).

VII. ¿Es que todo son malas noticias?

No, !por supuesto que no!

En otro estudio (los mismos autores, un mismo tema, al mismo tiempo – dos revistas completamente diferentes, gracias comité de promociones) encontraron que la lipogénesis, mientras que hubo un aumento (de almacenamiento), las ratas no tenían un cambio en el peso corporal.

En otras palabras, Zyprexa no los hace más pesados, les hizo engordar. Aumentó su grasa corporal, mientras que disminuyó la masa corporal magra. Más ligeros: !ahora pueden flotar!

Añádase a esto que cuando la ingesta calórica fue la misma, se redujo drásticamente la actividad locomotora. Así las mismas calorías, pero con una menor necesidad de calorías.

VIII. Bueno gracias a Dios los médicos finalmente !van a saber la verdad sobre Zyprexa!

Desde que (m)?

La realidad es que estos dos artículos que se encuentran por accidente, la investigación de una entrada de blog acerca de algo completamente distinto. Nunca me he encontrado este artículo, y mucho menos el otro artículo, por mi cuenta. Y leo mucho.

Por lo general, este tipo de información habría llegado a mí a través de mi representante de Abilify: “ver golpes a Zyprexa” Pero la FDA ahora prohíbe las comparaciones contra el competidor, y tampoco están los representantes autorizados para decirme que tal el estudio existe.  Los altavoces de promoción no pueden mencionar esto tampoco. ¿Y qué? CME? BWAHAHAHAHAHAHAHAHA!

Aquí está la línea de fondo, y se aplica a todo el discurso en todas partes: o se permite todo tipo de expresión, y deja que la batalla de la verdad  se imponga en cuanto al fondo, o que sólo permitan una línea de expresión – y dejar que la verdad, si fuese suprimida, llegue como el humo a través de grietas. Pero cuando usted permite que otros hablen en bloque – cuando crea porteros de expresión -  crea la impresión de que la verdad está en el discurso permitido. La mayoría de las veces, no lo está.

Un comentario a destacar:

La dopamina es un regulador importante del metabolismo. En los animales la dopamina con la melatonina es en gran parte responsable de la adaptación estacional, es decir la hibernación. la obesidad humana es en gran medida una respuesta de hibernación  sin marcar y crónica provocada por tasa de carbohidratos muy alta y anormalmente disminuida la exposición al sol combinado con los factores de estrés anormal (falta de sueño y patrones anormales de exposición a la luz, mucho durante el sueño, no lo suficiente durante el despertar).

En las personas que toman Zyprexa, bloqueando sus receptores de la dopamina (y la serotonina, y otros) es lo que activa los genes que promueven la hibernación – que dejen de quemar grasa, aumenta el almacenar grasa, azúcar en la sangre, la fertilidad se apaga, etc. no es diferente de una hibernación de los animales.

En los seres humanos obesos y diabéticos, se ha demostrado que hay una escasez de señalización dopaminérgica, y esto es reversible con la restricción de glucosa. Regulación a la baja de la señalización de la dopamina es necesaria para permitir que los trastornos metabólicos se produzcan, ¿por qué? Debido a que es fundamentalmente una tendencia de hibernación evolutivamente normal en cuestión, sólo es una enfermedad en nuestra sociedad moderna donde los genes están siendo anormalmente activados, de manera crónica durante todo el año.
Bromocriptina ayuda a la diabetes y la obesidad por esta razón.

En cuanto a la observación de que las personas con olanzapina no está utilizando los hidratos de carbono para obtener energía, supongo que es sólo el resultado natural de bloqueo de la serotonina y múltiples receptores de la dopamina en el cuerpo – la incapacidad, la debilidad, en la utilización de la glucosa para obtener energía. Este es un resultado natural y conservado evolutivamente del neurotransmisor en su deficiente señalización, que a su vez al cuerpo significa cambio de estación y el invierno inminente, pues una respuesta similar a la hibernación (conservación metabólica que implica acumulación de grasas, dormir más,  el hambre, y cerrar la fertilidad).

Se ha sabido por un tiempo que cuando el cuerpo pasa a utilizar la grasa para obtener energía esto dará lugar a la hiperglucemia e hiperinsulinemia compensatoria por lo tanto, lo que conduce a la ganancia de grasa corporal. Cuando el cuerpo insiste en la quema de grasa, incluso en la presencia de hidratos de carbono, podría significar cualquier número de cosas … 1) resistencia a la insulina debido a daños patológicos / mitocondrias deficientes (la glucosa no puede entrar en las células, porque las mitocondrias son deficientes, por lo tanto las mitocondrias primariamente queman la grasa y la glucosa en la sangre es elevada) … 2) alguien está tomando un medicamento que induce la hibernación y la conservación metabólica transitoria (con deficiencia de la dopamina y la serotonina, el cuerpo se niega a aceptar la glucosa, utiliza grasa en vez, en modo de hibernación, la grasa corporal y aumenta el azúcar en la sangre como puede ser que a principios del otoño para prepararse para invierno. disminuye la fertilidad en respuesta a la disminución de la dopamina y la serotonina también, y la infertilidad es una característica importante de la adaptación de invierno y la hibernación en animales como en seres humanos de los bloqueadores del receptor de la dopamina).

Comer menos hidratos de carbono, en particular el azúcar, es evidente la intervención para controlar la obesidad. A pesar de que una mayor utilización de grasa se produce durante el trastorno metabólico, que es en última instancia, la parte de la glucosa de la dieta que provoca el almacenamiento de grasa y la diabetes … o por lo menos lo peor de ella. Si el cuerpo quiere utilizar la grasa, entonces pienso que está gordo. Si trata de darle de comer azúcar, todo lo que va a pasar es que el páncreas  expulsa la insulina y el hígado lo convertirá en grasa que se almacena en el tejido adiposo de manera eficiente. Evitar el consumo de alimentos con  glucosa, lo peor de esta hiperglucemia / tendencia hiperinsulinémico es controlado.

En cuanto a conseguir la “verdad” por ahí … Es bien sabido  que los bloqueadores de los receptores para la enfermedades mentales, te convierten en un animal en hibernación que duerme 14 horas al día y no tiene motivación y pesa 300 libras. No se trata de noticias de última hora. Tal vez sería eliminar el estigma contra los esquizofrénicos obesos, pero eso es más sobre la condición social de la ciencia de todos modos … los pobres, sin educación, enfermos mentales, personas con sobrepeso, lamentable. A nadie le importa.

Tal vez un día, en una tierra lejana, vamos a tratar la depresión maníaca y la esquizofrenia como una enfermedad biológica y averiguar lo que les está causando, y en última instancia, resolverlos … en lugar de apagar el cerebro hacia abajo con bloqueadores de los receptores como una lobotomía química.

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